Созданное И. П. Павловым учение об условных рефлексах приобрело огромное значение не только для физиологии, но и для клиники.
13. Химиотерапия
Никто не может сказать, на сколько лет медицина в XX веке отстала бы в своем развитии, если бы Пауль Эрлих (1854–1915) не ввел в нее химиотерапии, к которой он пришел благодаря своему ясному естественнонаучному мышлению. При этом он вначале исходил не из бактериологии, успехи которой тогда потрясли весь мир. Тогда величайшие надежды породила противодифтерийная сыворотка Беринга.
Путь Эрлиха в науке начался с красок и был связан с окраской клеток крови. Молодым студентом, еще только приступавшим к изучению клинической медицины, он прочитал работу об отравлении свинцом, которая его сильно заинтересовала. В ней говорилось, что при отравлениях свинец собирается главным образом в определенных органах, что легко доказать химически; следовательно, существует сродство между тканью и посторонним веществом.
Это было отправной точкой для химиотерапевтического мышления Эрлиха. Он решил, что нужно найти вещества, которые прикрепляются к возбудителям болезни, их связывают и тем самым им препятствуют наносить вред организму. К таким представлениям его привела аналогия с окраской. Эрлих уже давно занимался вопросом об окраске и разработал собственные методы, которыми он пользовался при гистологических исследованиях. На первый взгляд, это не имеет особого значения; но это было предпосылкой для изучения связи между тканью и веществом. Плодом этих работ была полная и весьма точная морфология крови.
Далее Эрлих пользовался красителями также и для того, чтобы определять потребность отдельных органов и тканей в кислороде. Жизнь клетки — это было уже известно — представляет собой постоянное чередование поглощения и отдачи кислорода, окисления и восстановления. Но отношение к этому со стороны отдельных органов бывает различным; оно зависит от их нагрузки. Эрлих хотел подойти к этим вопросам ближе и воспользовался для этого красками. Существуют краски, при восстановлении легко теряющие свой цвет, а при окислении снова получающие его. Существуют и краски, которые, если привести их в соприкосновение с частицами органов, легко отдают свой кислород. При пользовании другими красками та же самая ткань должна сделать большее напряжение и нуждается в значительно большем времени, чтобы достигнуть нужного ей содержания кислорода. При выборе подходящих красок, полагал Эрлих, можно было бы найти подходящий тест для кислородного голодания клетки. Пригодными для этого ему «казались две краски: ализариновая синь, с трудом отдающая свой кислород, и индофенол, легко поддающийся восстановлению, т. е. легко обесцвечивающийся. Выбор был правильным и позволил Эрлиху полностью разрешить этот вопрос экспериментально.
Огромное значение приобрели исследования Эрлиха, касавшиеся иммунитета, и созданная им теория боковых цепей. Он пользовался при своих исследованиях туберкулезной бациллой, открытой Робертом Кохом в 1882 г. Во время этой работы Эрлих сам заразился туберкулезом, вследствие чего он должен был прожить полтора года в Египте. Когда он выздоровел и возвратился на родину, всеобщее внимание привлекал к себе туберкулин Коха, и все бактериологи и другие ученые занимались проблемами иммунитета.
Иммунитет, то обстоятельство, что человек, переболевший определенной инфекционной болезнью, уже не заболевает ею вторично, был хорошо известен. Но как объяснить его сущность? Вопрос этот казался неразрешимым. Эрлих подошел к нему по–новому. Он взял для своих опытов растительный яд рицин, под действием которого эритроциты некоторых животных образуют глыбки. Он полагал, что экспериментировать с этим ядом легче, чем с бактериальным, хотя подобные опыты и не имели практического значения, так как отравления рицином у человека не бывает. Он давал подопытным животным этот яд частично в корме, частично путем введения и сделал неожиданное открытие: иммунизация наступала очень быстро, и уже через несколько дней животные переносили тысячекратную смертельную дозу рицина.
Тем самым проблема активной иммунизации была разрешена по примеру Пастера, но при совершенно иных условиях. Эрлих сам применил свое учение также и практически. Из его работ в этой области следует особо упомянуть работу о противодифтерийной сыворотке и работу о туберкулине. Но славу ему принесла его теория боковых цепей. Только такой исследователь, который так много работал над красками и мыслил с такой фантазией, смог содать эту теорию, ставшую для того времени ключом для понимания действия яда, иммунитета и химиотерапии. Ученые всегда утверждали, что между клеткой и такими веществами, как краски, яды и ферменты, существует специфическая притягивающая сила. Только определенные клетки поддаются окраске определенным, красителем или воспринимают определенный яд.
Таким образом, по мнению Эрлиха, существует специфическая восприимчивость, которая может основываться только на том, что эти клетки обладают особой частью, группой атомов, рецептором, т. е. боковой цепью, с которой соединяется группа атомов постороннего вещества, например красителя. Первую группу атомов Эрлих назвал гаптофорной в отличие от токсофорной группы, которой обладает яд. Итак, в данном случае обе группы соединяются, сцепляются друг с другом и таким образом происходит окраска клетки или ее отравление. По выражению Эрлиха, они подходят одна к другой, как ключ подходит к замку. Эрлих объяснял таким образом действие чужеродных веществ на клетки: вещества должны быть фиксированы, чтобы они могли действовать (corpora non agunt nisi fixata); так гласила предложенная им формула. Это зависит не от краски и не от яда, а от гаптофорной группы, которая должна быть налицо, чтобы произошло окрашивание или действие яда. Этим объясняется также и стойкость к яду, наблюдаемая у некоторых животных: введенный им или принятый ими яд иногда может оставаться в крови в течение ряда дней, не оказывая действия, в то время как у животных, чувствительных к нему, он быстро попадает туда, где имеются клетки с соответствующей гаптофорной группой.
Нечто подобное некогда высказал Парацельс, когда он говорил о «спикуле», о «рыболовных крючках», которыми действенные лекарства должны быть снабжены, чтобы они могли прикрепляться к больным органам. Впоследствии Эрлих построил свою теорию боковых цепей. Задача рецептора, по его представлениям, состоит не в том, чтобы ожидать появления яда; эта группа должна служить также и другим целям, например питанию клеток. Именно эта мысль побудила его и далее разрабатывать свою теорию, и он, в конце концов, пришел к представлению об иммунитете: если комплекс рецепторов скован даже не смертельной дозой яда, то он все же не в состоянии своей соответствующей частью выполнять свои функции, касающиеся питания; эта часть рецепторов, ввиду этого, выпадает, а так как каждый дефект ткани должен быть восполнен, то происходит новое образование этой части рецепторов, причем они образуются в изобилии и тогда в бездействии находятся в крови; но наступает время, когда эти избыточные рецепторы все–таки начинают действовать; это происходит тогда, когда тот яд, на который они установлены, оказывается снова внесенным в организм и может быть последним охвачен, связан. Ибо когда этот яд появляется снова, то рецепторы уже имеются, и именно в этом тайна иммунитета. Эта теория иммунитета была в состоянии дать представление о сущности отравления: гаптофорная группа яда и группа рецепторов клетки организма должны быть в известном отношении одна с другой; от этого отношения и зависит, является ли отравление легким, тяжелым или смертельным или же яд вследствие избытка рецепторов вообще обезвреживается.
Эрлих пошел дальше и столкнулся с проблемой гемолиза: некоторые яды, в том числе также и яды, вырабатываемые бактериями, растворяют красные кровяные шарики. Это явление изучал Борде, который предложил понятие «гемолизины», т. е. яды, растворяющие красные кровяные шарики. Эрлих видел тесную связь между этим учением и своей теорией боковых цепей. Разрабатывая вопрос о гемолизе, он установил, что изучение этой проблемы возможно продолжать в лаборатории; он пришел к чрезвычайно важным результатам в рамках учения об иммунитете, и именно за эти свои успехи он получил Нобелевскую премию.